La relación del linfoma cerebral con el virus Epstein-Barr

La noticia de que el cantante Raphael sufría un linfoma cerebral nos generó mucha preocupación en el mes de diciembre, cuando fue ingresado por lo que pensaban que era un ictus. En ese momento nos surgieron muchas preguntas sobre esta patología tan poco común. Y hoy, cuando sabemos que el cantante se encuentra bien y, de hecho, le hemos visto aparecer en el concierto de Carlos Rivera, en Madrid, el linfoma cerebral nos sigue suscitando más cuestiones. Por ejemplo, ¿por qué algunos casos se relacionan con la enfermedad del beso o mononucleosis que se transmite por el virus Epstein-Barr (VEB)? 

Por ello, hablamos con el Dr. Adolfo de la Fuente, jefe del Servicio de Hematología del MD Anderson Cancer Center Madrid-Hospiten y el Dr. Agustín Penedo, oncohematólogo de HM Hospitales, quienes nos recuerdan qué es esta patología oncológica y, sobre todo, nos aclaran cuál es el riesgo de sufrirla si hemos padecido mononucleosis en algún momento de nuestra vida. 

Un linfoma raro, pero bien caracterizado

“El linfoma cerebral es un tipo de linfoma agresivo que, aunque poco frecuente, está bien descrito y tipificado como tal”, explica el Dr. de la Fuente. Se trata de una forma de cáncer que afecta directamente al sistema nervioso central. “Es un linfoma de células grandes, del tipo difuso, y en su gran mayoría de subtipo no centro germinal”, añade el especialista.

A diferencia de otros linfomas que se presentan en los ganglios linfáticos, este puede aparecer en el cerebro, ya que las células que originan esta enfermedad —los linfocitos— tienen la capacidad de infiltrar prácticamente cualquier órgano o tejido. Aunque su frecuencia es baja, su diagnóstico temprano es clave, ya que los síntomas pueden confundirse con otras enfermedades neurológicas.

Por su parte, el Dr. Agustín Penedo, oncohematólogo de HM Hospitales nos detalla que el linfoma cerebral es un tipo de linfoma no Hodgkin (LNH) que afecta primariamente al sistema nervioso central (SNC), incluyendo el cerebro, la médula espinal, las meninges o los ojos, sin evidencia de enfermedad sistémica al diagnóstico. Se clasifica como:

• Linfoma primario del SNC (LPSNC): El más común, representa aproximadamente el 1-2% de todos los LNH y un 4% de los tumores cerebrales primarios. Predomina el linfoma difuso de células B grandes (LDCBG), un subtipo agresivo.
• Linfoma secundario del SNC: Extensión de un LNH sistémico al SNC, menos frecuente como presentación inicial.

En España, el LPSNC tiene una incidencia estimada de 0,5-1 casos por 100.000 habitantes/año, con mayor prevalencia en mayores de 60 años o inmunodeprimidos.

¿Qué es el virus de Epstein-Barr?

El virus de Epstein-Barr (VEB) pertenece a la familia de los herpesvirus y es el responsable de la mononucleosis infecciosa, una enfermedad conocida popularmente como “la enfermedad del beso”. Se estima que alrededor del 90% de la población ha estado expuesta a algún tipo de virus del herpes en algún momento de su vida.

Sin embargo, haber tenido una infección por VEB no significa que se vaya a desarrollar un linfoma. “Para nada significa que las personas que estén o que hayan padecido una infección por el virus vayan a tener un linfoma. En absoluto”, aclara el doctor. “De hecho, en España, haber pasado por una mononucleosis es muy frecuente, pero no implica desarrollar esta enfermedad oncológica”. 

Sistema inmune, infección por Epstein-Barr y linfoma cerebral

En cambio, en personas inmunodeprimidas, como los pacientes trasplantados, ya sea de órganos sólidos o de progenitores hematopoyéticos, , el riesgo sí puede aumentar. “Estos pacientes requieren tratamiento inmunosupresor para evitar el rechazo del trasplante, y esa situación de inmunocompromiso puede favorecer la aparición de síndromes linfoproliferativos relacionados con el virus de Epstein-Barr”, explica el Dr. de la Fuente.

En estos casos, el mecanismo es distinto: no es que una infección por el virus cause directamente un linfoma, sino que el virus puede reactivarse y contribuir al desarrollo de una proliferación anómala de linfocitos, glóbulos blancos del sistema inmunitario. “Se trata de entidades reconocidas, como el síndrome linfoproliferativo postrasplante Epstein-Barr positivo, que tiene unas características específicas y cuya evolución puede, en ocasiones, ser favorable si se actúa a tiempo”, añade el especialista.

Por su parte, el Dr. Penedo detalla que el VEB está fuertemente asociado al LPSNC, especialmente en pacientes inmunodeprimidos (VIH+, trasplantados). Hasta el 90-100% de los LPSNC en estos grupos son VEB-positivos, frente a solo un 10-20% en inmunocompetentes. El virus actúa como un cofactor oncogénico, promoviendo la proliferación de linfocitos B infectados en el SNC.

Así, el VEB induce linfomagénesis mediante:

• Infección latente: expresa proteínas oncogénicas como LMP1 (mimético de CD40 que activa NF-κB) y EBNA2 (regula MYC), promoviendo la proliferación y supervivencia de los linfocitos B.
• Transformación clonal: en inmunodeprimidos, la falta de control por parte de los linfocitos T permite la expansión de los clones de linfocitos B infectados por VEB.
• Microambiente inflamatorio: la disrupción de la barrera hematoencefálica y la inflamación crónica facilitan la migración de linfocitos B infectados al SNC.
• Evasión inmune: el VEB inhibe la apoptosis (vía BCL-2) y escapa de la vigilancia inmune, especialmente en caso de inmunosupresión.

Síntomas de un linfoma cerebral

En cuanto a los síntomas del linfoma cerebral, estos suelen ser variados y dependen de la zona afectada del cerebro. “Va a ocasionar síntomas neurológicos focales desde fases muy tempranas, porque el cráneo es un espacio cerrado y cualquier masa, por pequeña que sea, puede alterar funciones neurológicas”, explica el hematólogo.

Alteraciones del habla, dificultades en el movimiento, pérdida de fuerza en extremidades, problemas de memoria o incluso cambios en la personalidad pueden ser señales de alerta. Por ello, es fundamental no subestimar síntomas neurológicos nuevos o progresivos y acudir al especialista ante cualquier sospecha.

Diagnóstico y tratamiento del linfoma cerebral

 Para el diagnóstico del linfoma cerebral, las pruebas de neuroimagen juegan un papel clave. La resonancia magnética con contraste suele mostrar lesiones hiperintensas en secuencias T2, con realce homogéneo o en anillo, localizadas frecuentemente en regiones periventriculares o zonas profundas del cerebro. No obstante, el diagnóstico definitivo se obtiene mediante biopsia cerebral, considerada el “gold standard”. Esta permite confirmar que se trata de un linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) y detectar la presencia del virus de Epstein-Barr  a través de técnicas como la hibridación in situ (EBER), que identifica ARN viral con alta sensibilidad y especificidad, o la inmunohistoquímica, donde marcadores como LMP1 y EBNA2 positivos en las células tumorales indican la implicación del VEB. Además, el análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR) mediante PCR para Epstein-Barr puede ser de gran utilidad, especialmente en pacientes inmunodeprimidos, ya que presenta una alta especificidad cercana al 95%, aunque su sensibilidad es limitada. Por otro lado, la serología del VEB, como la detección de anticuerpos IgG contra el antígeno de la cápside viral (VCA), puede indicar una infección pasada, pero tiene escasa utilidad en el diagnóstico agudo. Finalmente, la PET-TC puede aportar información adicional sobre la extensión y actividad metabólica de la enfermedad. 

Tratamiento y avances médicos

Aunque la presencia del virus de Epstein-Barr  no modifica de forma sustancial el tratamiento del linfoma cerebral, sí influye en el enfoque terapéutico según el estado inmunológico del paciente. “En pacientes inmunocompetentes, el tratamiento habitual se basa en inmunoquimioterapia a altas dosis con metotrexato, a veces asociado a rituximab, y en determinados casos se añade radioterapia como consolidación”, explica el Dr. Agustín Penedo, especialista en oncohematología. Sin embargo, el abordaje varía en personas inmunodeprimidas. “En pacientes con VIH, es fundamental optimizar el tratamiento antirretroviral, mientras que en trasplantados lo más relevante suele ser reducir la inmunosupresión para restaurar la inmunidad frente al virus”, detalla el experto. 

En algunos casos, se administran antivirales como ganciclovir junto a metotrexato ajustado a la función renal, aunque su eficacia todavía es limitada. El pronóstico también cambia según el contexto clínico: “Los pacientes inmunodeprimidos con linfoma cerebral VEB positivo tienen una mediana de supervivencia de 2 a 3 años, mientras que en inmunocompetentes esta puede superar los cinco años”, afirma el oncohematólogo de HM Hospitales.

Respecto a los avances en el estudio de la relación entre el virus de Epstein-Barr y el cáncer en el sistema nervioso central, el Dr. Penedo señala que se están desarrollando estrategias prometedoras. “Uno de los enfoques más innovadores es la inmunoterapia con linfocitos T específicos frente a antígenos del VEB. Ya hay ensayos clínicos en fase II que muestran resultados alentadores”, asegura. 

Asimismo, se está investigando el uso de biomarcadores moleculares, como las alteraciones en las vías MYC y NF-κB, que podrían ayudar a identificar subtipos de linfoma asociados al virus. Aunque las vacunas contra el VEB, como la basada en la glicoproteína gp350, aún no están disponibles para el tratamiento de estos casos, representan una vía de investigación muy activa. Además, el uso de modelos animales está permitiendo entender mejor cómo migran los linfocitos al sistema nervioso central y abre la puerta a nuevas dianas terapéuticas. “Cada vez conocemos más sobre los mecanismos biológicos que vinculan al VEB con el desarrollo de linfomas, y eso nos permitirá en el futuro actuar con mayor precisión”, concluye el especialista.

La lección del caso de Raphael

En definitiva, aunque el virus de Epstein-Barr puede estar implicado en algunos casos de linfoma cerebral, especialmente en pacientes inmunodeprimidos, no es una causa directa y generalizada. Lo que sí es cierto es que el caso del cantante Raphael ha vuelto a poner sobre la mesa la importancia del diagnóstico precoz y el seguimiento médico, sobre todo ante síntomas neurológicos que no encajan con otras patologías, como por ejemplo, un ictus.

Por eso, la clave está en conocer bien la enfermedad, adaptar el tratamiento a cada paciente y actuar con rapidez. Afortunadamente, la medicina avanza y cada día se entiende mejor la biología de estos tumores, lo que permite ofrecer tratamientos más eficaces y esperanzadores.