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Actualmente existe un enorme interés científico por entender el proceso de envejecimiento con el fin de ralentizarlo o, incluso, evitarlo. Grandes corporaciones están fichando a investigadores señeros de todo el mundo por importantes sumas de dinero para que ahonden en este campo en boga del rejuvenecimiento celular.
Es una misión que puede compararse con la carrera espacial, el proyecto genoma humano, la lucha contra el cáncer, el estudio del cerebro o la inteligencia artificial.
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¿Destino inexorable o enfermedad curable?
Entre las propuestas preventivas de los investigadores se encuentran diversas actuaciones a nivel nutricional, la restricción calórica, la dilución de la sangre (con transfusiones de gente joven o sueros) o el trasplante de microbiota.
A nivel terapéutico, encontramos fármacos para destruir células senescentes (envejecidas) y agentes antioxidantes, hormonales o antiinflamatorios, entre otros. El sueño de la eterna juventud sigue vigente, aunque los resultados, adelantamos, no son muy satisfactorios.
En el ámbito académico, muchos piensan que el envejecimiento está programado (modelo determinista), mientras que otros –como el biólogo australiano David Sinclair– creen que es una enfermedad. Según su teoría, si conocemos bien las bases del envejecimiento, podremos alterarlo, retrasarlo o incluso impedirlo. Y, tal vez, alcanzar la inmortalidad.
Lo cierto es que en las últimas décadas se ha registrado un gran incremento de la esperanza de vida. Según la Organización Mundial de la Salud, entre 2015 y 2050 la población mayor de 60 años se duplicará: pasará del 12 al 22 %. Pero esto supone también un desafío, ya que aumentarán al mismo tiempo las enfermedades crónicas relacionadas con el envejecimiento.
Qué características definen al envejecimiento
Hablamos de un proceso influido por muchos factores, especialmente por la edad. Con el paso de los años aparecen una serie de características comunes en los individuos envejecidos.
En 2013, en una aproximación similar a la que se hizo con las características del cáncer, se definieron nueve rasgos comunes del envejecimiento:
- Acortamiento de los extremos de los cromosomas (telómeros).
- Inestabilidad de los genes.
- Alteraciones epigenéticas.
- Senescencia celular.
- Pérdida de la renovación de proteínas (proteostasis).
- Desregulación del apetito.
- Disfunción de las fábricas de la energía en la célula (mitocondrias).
- Agotamiento de las células madre.
- Comunicación intercelular defectuosa.
En marzo de 2022, diversos investigadores propusieron incluir cinco características más:
- Inflamación.
- Disbiosis (alteración del equilibrio) del microbioma.
- Alteración de la renovación y limpieza celular (autofagia)
- Alteración en el proceso de uniones o empalmes del ARN (splicing) que impiden la correcta expresión de proteínas.
- Alteración de las propiedades mecánicas celulares.
Los investigadores que habían sugerido los nueve signos originales, los actualizaron a un total de 12 en 2023, incorporando la inflamación, la disbiosis y la alteración de la autofagia celular.
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Células 'achacosas'
De esas doce señales distintivas, el concepto de senescencia celular resulta clave. Se refiere a los cambios morfológicos y funcionales de las células envejecidas. Uno de los más importantes es el cese de la división celular, pero esas células en decadencia también aumentan de tamaño, se resisten a morir, expresan proteínas asociadas a la senescencia y son activas metabólicamente.
Está documentado que las células senescentes se acumulan en tejidos envejecidos y participan en la disminución de la masa muscular, la fragilidad y otras enfermedades asociadas al envejecimiento. Por otro lado, secretan factores de crecimiento y unas proteínas –llamadas citocinas– proinflamatorias. Ambos producen alteraciones en los tejidos que pueden desembocar en cáncer.
En condiciones normales, esas células en declive son reconocidas y eliminadas por las células inmunitarias. Pero conforme cumplimos años, el sistema inmunitario también se deteriora, y a las consecuencias que esto acarrea –mayor número y gravedad de infecciones, más dolencias autoinmunitarias y cáncer, peor respuesta a las vacunas…– hay que añadir la acumulación de células senescentes en el organismo.
Recientemente, un trabajo en el que ha participado el investigador español Juan Carlos Izpisúa detectó la reactivación de retrovirus endógenos (material genético de virus integrado en nuestro ADN) durante el envejecimiento. Según su estudio, esta “resurrección” genera partículas capaces de inducir senescencia en células jóvenes.
La buena noticia es que los investigadores mostraron que ese proceso se puede bloquear con anticuerpos monoclonales, abriendo la puerta a posibles acciones terapéuticas. Además, diluir en la sangre las partículas nocivas también contribuiría a disminuir el envejecimiento celular.
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Así actúan los fármacos senolíticos
Desde el punto de vista terapéutico, existen diversos fármacos cuyo objetivo es precisamente eliminar las células senescentes. Llamados senolíticos, podrían retrasar o aliviar la fragilidad, el cáncer y otras enfermedades relacionadas con la senescencia. Destacan los siguientes:
Quercetina. Es una sustancia flavonoide natural de plantas presente en productos como las uvas, las manzanas o las hojas de té. Los estudios muestran resultados prometedores como agente con propiedades antioxidantes y antiinflamatorias, en combinación con el medicamento dasatinib.
Fisetina. Este flavonol se localiza en distintas plantas y árboles, frutas como fresas, manzanas o uvas y hojas de té. Es un potente activador de las sirtuinas, enzimas que regulan diversos procesos celulares, así como la expresión génica. Actualmente se están realizando ensayos clínicos para confirmar si retrasa el envejecimiento y puede ayudar a mejorar la función física, sobre todo en pacientes con cáncer.
Navitoclax. Este agente antitumoral es un inhibidor de BCL-2, proteína que impide que las células mueran. Indicado para tratar linfomas, también elimina células senescentes.
Dasatinib. Inhibe una ruta de activación que afecta a células progenitoras de células grasas (adipocitos) senescentes.
UBX0101. Es un inhibidor de una proteína que actúa en células sinoviales senescentes y podría usarse para tratar la osteoartritis. Se está probando en ensayos clínicos.
Fenofibrato. Disminuye los triglicéridos y el colesterol. Se ha observado que actúa como senolítico y favorece la renovación celular en condrocitos, las células que elaboran los componentes estructurales de los cartílagos.
Actualmente, muchos de ellos se están probando –solos o combinados– en ensayos clínicos, aunque algunos test se han finalizado, por no alcanzar los resultados esperados.
Un arsenal de nuevos medicamentos
También hay fármacos que no eliminan a las células senescentes, sino que modifican su estado. Destacan el resveratrol, polifenol presente sobre todo en las uvas; la metformina, un fármaco antidiabético; los anticuerpos monoclonales lutikizumab y cankinumab, que bloquean la citocina proinflamatoria IL-1; la proteína etanercept, que bloquea otra citocina inflamatoria, y los inhibidores de unas proteínas llamadas JAK, cuyo efecto es fundamentalmente antiinflamatorio.
Capítulo aparte merecen la rapamicina –sustancia obtenida de la bacteria de suelo Streptomyces hygroscopicus– y sus análogos, que incrementan la renovación celular y alteran el metabolismo celular inhibiendo la proteína mTOR.
Los experimentos han revelado que dicha inhibición eleva la vida media de levaduras, moscas, gusanos y ratones. Además, una revisión reciente indica que ese compuesto mejora parámetros de los sistemas inmunitario, vascular y esquelético en humanos. Sin embargo, no carece de efectos secundarios: la rapamacina aumenta los niveles de colesterol y triglicéricos, así como el riesgo de contraer infecciones.
Por último, se están probando 'cócteles' como la combinación de la hormona dehidroepiandrosterona con metformina y hormona de crecimiento, que parece regenerar, en parte, el timo (pequeño órgano donde se diferencian los glóbulos blancos conocidos como linfocitos T). Otros estudios emplean precursores de nicotinamida (una forma de vitamina B3), antioxidantes, fármacos senolíticos, vitaminas y fármacos antiinflamatorios en diferentes combinaciones.
Muchos de estos prometedores medicamentos se están probando en personas, por lo que habrá que esperar a ver sus efectos beneficiosos, así como los análisis de su posible toxicidad y efectos secundarios. Por ahora, no hay ningún fármaco que pueda recomendarse para uso humano hasta que no se muestren resultados convincentes en los ensayos clínicos.
Avances y retos
Aunque aún no hay consenso sobre las bases del envejecimiento, se están haciendo importantes avances en comprender tanto este proceso como el que produce el deterioro del sistema inmunitario, la inmunosenescencia.
En cuanto a la investigación de nuevos fármacos y terapias, hay potencial, pero aún pocas certezas. Otra clave será determinar con más exactitud nuestraedad biológica (no hay consenso entre los relojes biológicos diseñados por diversos investigadores) y también, por qué no, la edad inmunológica. Así será posible actuar cuanto antes, para intentar ralentizar el deterioro y mejorar la calidad de vida durante la tercera (o cuarta) edad.
Mª África González Fernández es Catedrática de Inmunología. CINBIO (Centro de Investigaciones Biomédicas), Universida de de Vigo
REFERENCIAS
López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. The hallmarks of aging. Cell. 2013 Jun 6;153(6):1194-217. doi: 10.1016/j.cell.2013.05.039. PMID: 23746838; PMCID: PMC3836174.
López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. Hallmarks of aging: An expanding universe. Cell. 2023 Jan 19;186(2):243-278. doi: 10.1016/j.cell.2022.11.001. Epub 2023 Jan 3. PMID: 36599349.
Teissier T, Temkin V, Pollak RD, Cox LS. Crosstalk Between Senescent Bone Cells and the Bone Tissue Microenvironment Influences Bone Fragility During Chronological Age and in Diabetes. Front Physiol. 2022 Mar 21;13:812157. doi: 10.3389/fphys.2022.812157. PMID: 35388291; PMCID: PMC8978545.
Antonangeli F, Zingoni A, Soriani A, Santoni A. Senescent cells: Living or dying is a matter of NK cells. J Leukoc Biol. 2019 Jun;105(6):1275-1283. doi: 10.1002/JLB.MR0718-299R. Epub 2019 Feb 27. PMID: 30811627.
Kirkland JL, Tchkonia T. Senolytic drugs: from discovery to translation. J Intern Med. 2020 Nov;288(5):518-536. doi: 10.1111/joim.13141. Epub 2020 Aug 4. PMID: 32686219; PMCID: PMC7405395.
Nogueira-Recalde U, Lorenzo-Gómez I, Blanco FJ, Loza MI, Grassi D, Shirinsky V, Shirinsky I, Lotz M, Robbins PD, Domínguez E, Caramés B. Fibrates as drugs with senolytic and autophagic activity for osteoarthritis therapy. EBioMedicine. 2019 Jul;45:588-605. doi: 10.1016/j.ebiom.2019.06.049. Epub 2019 Jul 5. PMID: 31285188; PMCID: PMC6642320.
Deborah J W Lee, MD, Ajla Hodzic Kuerec, MD, Prof Andrea B Maier, MD. Targeting ageing with rapamycin and its derivatives in humans: a systematic review. The Lancet Healthy Longevity. VOLUME 5, ISSUE 2, E152-E162, FEBRUARY 2024. DOI: https://doi.org/10.1016/S2666-7568(23)00258-1
Este artículo se publicó originariamente en The Conversation
