¿Puede ser esta la causa molecular de la leucemia linfocítica crónica?

Cuando hablamos de leucemia, nos referimos a un tipo de cáncer de la sangre que se origina en la médula ósea, un tejido que se encuentra dentro de los huesos y donde se fabrican las células sanguíneas. Cuando una persona tiene leucemia, su médula ósea fabrica una mayor cantidad de glóbulos blancos (que forman parte del sistema inmunitario), además, estos son ineficientes y no defienden contra infecciones ni combaten enfermedades, que es la principal misión de estas células. Si el aumento de la producción de glóbulos blancos se produce de forma muy rápida, se denomina leucemia aguda, un tipo más común en los niños. Cuando lo hace más lentamente, hablamos de leucemia crónica.

Dentro de la leucemia crónica podemos distinguir la leucemia linfocítica crónica (LLC), un tipo de leucemia que se origina en los linfocitos. Es la más frecuente en los países occidentales, con una incidencia estimada en 4-5 casos por 100.000 habitantes y año, y una prevalencia especialmente significativa en aquellas zonas donde la población está más envejecida. Afortunadamente, los avances en torno a este cáncer han permitido un diagnóstico más precoz, un mayor conocimiento de su biología, su evolución y se han desarrollado nuevos tratamientos que están modificando la práctica clínica diaria, lo que permite elegir el mejor tratamiento para cada paciente.

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Avances en el tratamiento

La primera línea del tratamiento de la LLC se basa en la inmunoquimioterapia, es decir, un anticuerpo monoclonal más quimioterapia. Como nos explica Ana Muntañola, coordinadora de la 12ª Reunión Anual del Grupo Española de Leucemia Linfocítica Crónica (GELLC), grupo cooperativo de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia (SEHH), "en los últimos años el tratamiento de la LLC ha cambiado de forma marcada y, actualmente, se basa en fármacos dirigidos contra pequeñas moléculas implicadas en las vías de supervivencia, señalización y apoptosis (muerte celular) del linfocito de la LLC. Estos tratamientos, basados fundamentalmente en dos familias de fármacos: inhibidores de BTK e inhibidores de BCL2, están sustituyendo al uso combinado de quimioterapia e inmunoterapia en el manejo de estos enfermos gracias a su mayor eficacia y mejor perfil de tolerabilidad".

La investigación es clave para que estos tratamientos sean una realidad. Así lo ha manifestado la doctora en la 12ª edición de su reunión científica anual con el título 'De la investigación básica al tratamiento de la Leucemia Linfocítica Crónica (LLC)', organizada por el Grupo Español de Leucemia Linfática Crónica (GELLC), de la SEHH. De hecho, gracias a la aparición de los fármacos dirigidos a dianas moleculares se ha cambiado radicalmente el manejo de estos pacientes. "Les podemos ofrecer tratamientos orales, con mayor eficacia y menor toxicidad que los esquemas clásicos de quimioinmunoterapia. Esto ha mejorado tanto el pronóstico como su calidad de vida en los últimos años".

En cuanto a la supervivencia, esta es muy variable, ya que es una enfermedad de curso clínico muy heterogéneo y que además suele afectar a pacientes mayores (mediana de edad al diagnóstico de 72 años) y con comorbilidades. "Hay pacientes que no progresan nunca y no acaban necesitando tratamiento de forma que mueren por otras causas diferentes a la LLC, mientras que en otros, la enfermedad requiere tratamiento en pocos meses tras el diagnóstico y el pronóstico es peor. Por tanto, la supervivencia puede oscilar desde los 4-5 años a más de 20 según la edad del diagnóstico y el curso clínico de la enfermedad".

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Las causas moleculares de la enfermedad

Los avances en los tratamientos no han sido los únicos hitos que se han conseguido en la lucha contra la LLC. "Las alteraciones que se han ido conociendo en las últimas décadas en la LLC han permitido estratificar a los pacientes en cuanto a riesgo pronóstico. Este hecho, teniendo en cuenta que se trata de una enfermedad clínicamente tan heterogénea, ha sido de vital importancia de cara al manejo de cada subtipo de paciente para elegir la mejor opción terapéutica de forma mucho más individualizada. No obstante, no se conoce aún hoy en día, una alteración única que sea por ella misma necesaria o causal de la enfermedad", apunta la especialista.

Los múltiples estudios que se han llevado a cabo en este campo, incluidos, trabajos españoles, han observado la presencia de genes mutados en la leucemia linfocítica crónica (LLC). "Son más bien genes supresores de tumores, es decir, genes cuya mutación permite la aparición de tumores porque dejan de frenar procesos como la inducción de muerte celular por daño en el ADN", nos explica Balbino Alarcón, investigador del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBMSO-CSIC). Estas mutaciones, en sí mismas no conducen o impulsan al cáncer, pero están implicadas en su aparición.

De hecho, este investigador, con el apoyo de la Asociación Española Contra el Cáncer en Salamanca, ha descrito una causa molecular que podría estar detrás de la gran mayoría de los casos de leucemia linfocítica crónica. "Nosotros creemos que la sobreexpresión del gen RRAS2 es el suceso que causa el comienzo de todo el proceso tumoral que convierte a un linfocito B normal en una leucemia LLC", señala.

El gen RRAS2 codifica a una proteína (R-RAS2) que es 'prima hermana' de K-RAS que está implicada con mayor o menor frecuencia en distintos tipos de cáncer. Los cánceres de apéndice, de páncreas, colorectal y pulmón son los que con más frecuencia, y en ese orden, tienen mutaciones en KRAS. Sin embargo, KRAS no se encuentra mutado en el 98% de las LLC. Tampoco otros genes de la familia (NRAS y HRAS) y tampoco RRAS2. En su lugar, una mayoría de las leucemias LLC (más del 82%) sobrexpresan RRAS2 sin mutaciones, es decir, su cantidad se incrementa dentro de la célula.

"En un modelo de ratón hemos comprobado que la sobreexpresión de RRAS2 sin mutaciones es suficiente para la generación de una leucemia LLC en todos los ratones y en un plazo de 2-4 meses. Esto viene a demostrar que la expresión del gen en cantidades más altas de lo normal (a partir del doble de lo normal puede ser suficiente) conduce a la aparición de una LLC. Puesto que todos los ratones que sobreexpresan RRAS2 desarrollan leucemia y puesto que más de un 82% de las muestras de LLC humana sobreexpresan este gen, proponemos que es RRAS2 el que causa este tipo de leucemia en humanos", apunta Balbino Alarcón.

Le preguntamos al experto si este descubrimiento puede ayudar a la prevención. "Desafortunadamente, no", lamenta Alarcón. "La leucemia se origina por la acumulación de una serie de alteraciones genéticas que se va haciendo más y más grande con la edad de la persona. Por ello, la LLC es infrecuente en personas menores de 60 años. Por ahora, no se puede prevenir. Lo que si puede ayudar el conocimiento de las alteraciones génicas es para decidir el tratamiento".

Existen, además, otras líneas de investigación en este tipo de cáncer de la sangre que lleva a cabo el equipo de Balbino Alarcón. "Llevamos trabajando muchos años, junto con la empresa española Allinky Biopharma, en la generación de un inhibidor directo de R-RAS2. La empresa ya tiene ese inhibidor (AIK4) y está ahora en proceso de validación preclínica (en animales de experimentación). Este nuevo inhibidor está orientado a tratar distintos tipos de cáncer, porque también inhibe a KRAS, pero ahora que hemos demostrado que RRAS2 está detrás de la LLC, este tipo de leucemia se convertirá en uno de los blancos para probar la eficacia del nuevo fármaco en fase clínica", concluye.

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