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Existen diversos tipos de cáncer de mama, y el tiple negativo no es el más común. Sin embargo, sí es el más difícil de tratar. Esto es debido a que no se han podido identificar marcadores tumorales que permitan saber cuál va a ser el pronóstico de la paciente o si va a responder bien a un tratamiento. Pero esto podría cambiar gracias al esfuerzo de los investigadores, que intentan conocer más sobre este cáncer y así aumentar la supervivencia.
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¿Qué es el cáncer de mama triple negativo?
Según explica 'Breastcancer.org', una asociación americana sin ánimo de lucro que da soporte a esta enfermedad, el cáncer de mama triple negativo es aquel cuyo informe patológico indica que las células cancerígenas son negativas a receptores de estrógeno (ER-), de progesterona (PR-), así como para HER2 (HER2-). Este último es un gen (receptor 2 de factor de crecimiento epidérmico humano) que también está implicado en el cáncer de mama. Si todos estos receptores son negativos, al tumor se le califica como triple negativo.
Esto quiere decir que no está estimulado por hormonas, ni por receptores HER2, lo que hace más difícil su tratamiento, ya que tampoco responderá a hormonoterapia (con tamoxifeno o inhibidores de la aromatasa), ni a fármacos específicos para el HER2+ (trasuzumab). Asimismo, tampoco se sabe qué mutación lo ha causado y cómo atacarlo. Pero se están produciendo grandes avances en este campo.
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Proteínas implicadas
Científicos del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) han publicado en el que identifican seis proteínas quinasas cuyo estado funcional predice la evolución del cáncer de mama triple negativo. Además, los investigadores han hallado la manera de que el estudio de estas proteínas pueda hacerse en los hospitales, de forma que en el futuro sea una prueba clínica tan habitual como lo es hoy el análisis del perfil genético de cualquier tumor.
“Hasta ahora no ha sido posible establecer una relación entre la presencia de determinadas mutaciones en cáncer de mama triple negativo y un pronóstico, o la respuesta a fármacos”, explica el oncólogo Miguel Ángel Quintela, director de la Unidad de Investigación Clínica de Cáncer de Mama del CNIO y autor principal del estudio. “Nosotros demostramos por primera vez que la proteómica (el estudio a gran escala de las proteínas, que pueden estar implicadas en diversas mutaciones) puede ser usada para predecir la evolución del cáncer de mama triple negativo, y para seleccionar combinaciones de parejas de fármacos candidatos a ensayos clínicos”.
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De los genes a las proteínas
La investigación genética en cáncer ha logrado identificar, en muchos casos, mutaciones genéticas dominantes que determinan la progresión del tumor y establecen la pauta para la administración de un tratamiento más personalizado. Estas terapias dirigidas contra la biología específica de cada tumor, es decir, las características particulares del tumor, han resultado ser más eficaces que la quimioterapia convencional y, de hecho, han ayudado a aumentar la supervivencia, con menos efectos secundarios.
Pero el cáncer de mama triple negativo es más complicado. De hecho, su aparición depende de numerosas mutaciones y son únicas en cada paciente. No ha sido posible, por ahora, hallar mutaciones genéticas dominantes que sirvan como indicador de pronóstico o de respuesta a fármacos.
Como explican los investigadores, “si bien los estudios basados en la genética han proporcionado un conocimiento sin precedentes acerca del cáncer de mama y sus subtipos, en el cáncer de mama triple negativo esta novedosa información ha revelado una gran heterogeneidad que ha impedido, hasta ahora, definir factores pronósticos o predictivos. Esto hace que la quimioterapia convencional siga siendo la principal opción terapéutica en el cáncer de mama triple negativo”.
Por eso "sería de gran interés" en este tipo de cáncer un sistema de clasificación asociado a opciones terapéuticas diversas, escriben los autores.
Con este objetivo los investigadores del CNIO optaron por analizar no los genes implicados en el cáncer de mama triple negativo, sino su producto: las proteínas cuya síntesis ordenan esos genes. Su hipótesis fue que las numerosas alteraciones genéticas de los pacientes podrían traducirse en patrones reconocibles de los estados funcionales -la activación o no- de todas las proteínas del tumor, su proteoma.
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Seis quinasas implicadas en las recaídas
En muestras de tumores de 34 pacientes los investigadores buscaron las marcas bioquímicas de la activación de las proteínas del tumor; hallaron más de dos millones, pero con la ayuda de sofisticadas herramientas bioinformáticas detectaron que, entre todas estas señales, hay una combinación precisa que se da solo en las pacientes que recaen. La activación de estas proteínas se hace a través de las quinasas -que son a su vez proteínas-, así que el paso siguiente fue encontrar las quinasas de las que depende ese patrón específico.
Finalmente el análisis identificó a las seis quinasas responsables del patrón de activación característico del proteoma de las pacientes que recaen. Estas quinasas juegan un papel clave en el cáncer de mama triple negativo. Algunas habían sido estudiadas antes, pero hasta ahora "no había ninguna razón para fijarse en ellas", explica Quintela.
La validación de los resultados con 170 pacientes confirmó el valor de las seis quinasas como marcador. Aquellas pacientes en que ninguna de estas proteínas estaban activas tenían un 95% probabilidad de curarse, o al menos de no haber recaído doce años después del tratamiento. En cambio, bastaba con que solo una de las seis quinasas estuviera activa para que el riesgo de recaída se multiplicara por diez.
Estas seis quinasas se pueden inhibir farmacológicamente, y contra algunas de ellas ya hay fármacos en uso. Es más, para probar la relevancia clínica de su hallazgo los investigadores estudiaron en xenoinjertos, y en xenoinjertos derivados de pacientes -tumores procedentes de pacientes trasplantados a ratones-, la actividad antitumoral de 15 combinaciones distintas de fármacos, y la relacionaron con el perfil de activación de las seis quinasas.
Hallaron combinaciones en que se consiguió una "prometedora actividad antitumoral", escriben en Nature Communications. En concreto, 15 combinaciones en diez modelos diferentes –150 situaciones– lograron un efecto terapéutico superior al de la suma de los efectos terapéuticos de cada fármaco por separado en el 99.3% de los casos.
Hacia una nueva prueba clínica sobre activación de las quinasas
El análisis del estado funcional de las proteínas no puede hacerse hoy de manera rutinaria en los hospitales, pero los autores han traducido los patrones de activación de las quinasas a indicadores de inmunohistoquímica, que sí pueden analizarse fácilmente en los hospitales. El objetivo es que el estudio de las seis quinasas identificadas sea en el futuro una prueba clínica tan habitual como lo es hoy el análisis del perfil genético de cualquier tumor.
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